Dua turis wanita Amerika, Lindsay dan Jenny, sedang berkendara di Jerman ketika mobil mereka rusak di tengah hutan. Mereka mencari bantuan di rumah terdekat yang dihuni oleh Dr. Heiter, seorang ahli bedah pensiunan yang terkenal karena keahliannya memisahkan bayi kembar siam. Namun, Dr. Heiter memiliki ambisi gila yang terbalik: ia ingin menciptakan "siamese triplet" buatan dengan menghubungkan tiga orang manusia dari mulut ke anus, membentuk seekor "Centipede Manusia".